截止至2020年2月17日14时，SARS-CoV-2所致的肺炎累计死亡数为1772人左右。不幸的是，尚无批准用于治疗人类冠状病毒的药物，如何迅速发现治疗COVID-19的有效策略是研究人员面对的一项重大挑战，谁会是人类的“救星”？
从时间，研究进展，安全和有效性等方面来说，相比单克隆抗体、基于寡核苷酸的疗法、血浆疗法和肽等其他疗法来说，小分子药物是最佳选择。首先，新的干预措施可能需要数月至数年的开发时间，无论从时间还是现有的研究进度看，最有希望的就是小分子药物疗法了。其次，现有抗病毒药具有已知的安全性特征以及对相关冠状病毒的有效性，重新利用现有的小分子抗病毒药物（“老药新用”）是应对SARS-CoV-2的一个重要的有前景的策略。如果可以把现有的药物重定位，找到治疗SARS-CoV-2感染的药物，可以绕过临床前研究（如动物实验和药理学研究）和早期临床研究，直接进入临床2或3期。最后，有些小分子药物还具有广谱性。那针对小分子化合物类抗病毒药物的研发策略有哪些？
从众多已有化合物或数据库中，利用最新的研究方法，AI辅助进行药物筛选是一种重要的手段。这种策略的优点在于能够快速通过高通量筛选获得大批潜在活性药物，实验数据也一定程度能反映出潜在药物效力。
上海科技大学饶子和/杨海涛课题组成功表达新冠病毒的一个关键蛋白酶——3CL水解酶（Mpro），并获得了其晶体结构。根据氨基酸序列对比，新型冠状病毒与SARS病毒Mpro的相似程度为96%。因此，Mpro被作为抗击新型冠状病毒的重要靶点来进行药物的筛选。在此基础上，上海科技大学免疫化学研究所和中国科学院上海药物研究所抗新冠状病毒感染联合应急公关团队通过计算机虚拟筛选结合酶学检测的方法，找到了30种可能对治疗有作用的药物或化合物，其中包括洛匹那韦、达芦那韦、肉桂硫胺和环孢菌素A等抗病毒药物。
华中科技、大学同济医学院基础医学院、华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院、西安交通大学第一附属医院、中科院北京基因研究所、华为云联合研究团队宣布，筛选出五种可能对2019新型冠状病毒有效的抗病毒药物。有：Beclabuvir，沙奎那韦(Saquinavir)，比特拉韦(Bictegravir)，洛匹那韦(Lopinavir)，多替拉韦(Dolutegravir)。其中，Beclabuvir可能是NSP12的一种潜在抑制剂。沙奎那韦（Saquinavir）和洛匹那韦（Lopinavir）则不仅可以很好地同Mpro蛋白结合，还能够和2019新型冠状病毒的S蛋白相结合，从而阻止S蛋白和ACE2受体的结合，因此可以同时在细胞内部和表面阻止病毒的扩增。洛匹那韦（Lopinavir）已经被列入新型冠状病毒临床试验的登记列表中，比特拉韦（Bictegravir）和多替拉韦（Dolutegravir）是HIV病毒整合酶抑制剂，通过阻断整合酶来抑制病毒的复制。
华中科技大学同济药学院李华教授、沈阳药科大学陈丽霞教授、军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心李行舟研究员等联合研究表明，冠状病毒nsp3编码的木瓜样蛋白酶(PLP)能够帮助病毒基因组复制及逃避宿主抗病毒天然免疫，是药物开发的良好靶点。研究组模拟了新冠病毒PLP的蛋白质结构，找到了它的药物结合口袋，同样运用计算机虚拟筛选方法，得到33个新冠病毒PLP的潜在抑制分子。
ACE2和TMPRSS2也是此次药物筛选的重点靶标，但是目前还没有针对这两个靶点的特异性药物的研究报道，针对ACE2这一靶点的药物也在紧张的测试中。目前，通过联合团队的超大规模计算机辅助药物筛选结果显示，沙奎那韦（Saquinavir）和洛匹那韦（Lopinavir）可能可以作用于ACE2，阻止病毒与细胞结合。
SARS-CoV-2_3CL水解酶（Mpro）晶体结构
潜在的抑制剂与SARS-CoV-2_PLP结合示意图
测试已知的药物是否适用于此次的新冠病毒肺炎治疗，对于已经上市或者正在进行临床研究的药物，潜在药效，药物代谢和副作用都较为明确，相对于研发新药，这无疑大大缩短了研发和临床测试的时间，减少投入，也增加了成功率。对于此次新冠肺炎疫情，重新测试那些用于抗击埃博拉、SARS、艾滋病毒等致命病毒的药物，已经成为众多科研学者和制药公司正在采取的重要策咯。比如传统用于治疗冠状病毒肺炎的干扰素，利巴韦林都属于这一范畴。
治疗SARS-CoV-2的潜在候选药物主要分两类，靶向病毒的药物和靶向宿主的药物。目前在研的“老药新用”清单（主要）：
一、病毒靶向药物
1、已批准的核苷类似物（法匹拉韦（Favipiravir）和利巴韦林（Ribavirin））和实验性核苷类似物（瑞德西韦（Remdesivir）和加利地韦Galidesivir）可能具有抗SARS-CoV-2的潜力。这些腺嘌呤或鸟嘌呤衍生物形式的核苷类似物针对RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp），它们被RdRP使用合成RNA链，但是在整合进RNA链之后，能在广泛的RNA病毒(包括人冠状病毒)中阻断病毒RNA的合成。
法匹拉韦是鸟嘌呤类似物，近期的研究还报道它具有抗SARS-CoV-2的活性（在Vero E6细胞中的EC50=61.88 μM）。利巴韦林（Ribavirin）能否对SARS-CoV-2具有足够的活性尚未得到确定。
瑞德西韦是由吉利德（Gilead）公司研发的新型实验性广谱抗病毒药物，腺嘌呤衍生物的氨基***前药，它的化学结构类似于已批准的HIV逆转录酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺的化学结构。该化合物是一种核苷类似物，抑制RNA合成酶，主要干扰病毒RNA转录过程，最近的一项研究报道，瑞德西韦可抑制SARS-CoV-2（Vero E6细胞中的EC50=0.77 μM），并且一名美国SARS-CoV-2患者在2020年1月接受静脉注射瑞德西韦后康复了。针对瑞德西韦，2月初，两项3期临床试验已经启动(NCT04252664和NCT04257656)，检验瑞德西韦治疗SARS-CoV-2感染患者的疗效，预计在今年4月完成。
2、中山大学医学院郭旭舜团队则在bioRxiv 在线发表题为“Molecular Modeling Evaluation of the Binding Abilities of Ritonavir and Lopinavir to Wuhan Pneumonia Coronavirus Proteases5”的研究论文，揭示了克力芝抑制冠状病毒的原理主要是由于利托那韦对冠状病毒内肽酶C30的抑制作用。虽然有其他的细胞学和动物学研究表明，克立芝的抗冠状病毒作用和肺部保护能力不如瑞德西韦，但是作为一款早在2000年就被美国FDA批准上市的药物，安全性相对更有保证。同时，洛匹那韦/利托那韦和干扰素-α2b联合治疗新冠病毒感染住院患者的疗效和安全性的研究也已在中国临床实验中心注册并在武汉市金银潭医院开展（ChiCTR2000029308）。
3、许多其他试验也在中国正在开展，以测试各种治疗选择，比如盐酸阿比朵尔（Umifenovir）、奥司他韦（Oseltamivir）和ASC09F。据报道，已批准的蛋白酶抑制剂，包括双硫仑（Disulfiram）、洛匹那韦（Lopinavir）和利托那韦（Ritonavir）。其中洛匹那韦和利托那韦，科学家们也已启动临床试验（ChiCTR2000029539）。
4、刺突糖蛋白也是一种有前景的靶标。格瑞弗森（Griffithsin）是一种源自红藻的凝集素，可与各种病毒糖蛋白（包括HIV糖蛋白120和SARS-CoV刺突糖蛋白）表面上的寡糖结合。然而作为治疗或预防SARS-CoV-2的手段，它的效力和递送系统仍然需要被重新评估。
二、宿主靶向试剂
1、已被批准用于治疗HBV和HCV的聚乙二醇化干扰素α-2a和-2b可能用于刺激SARS-CoV-2感染患者的先天性抗病毒反应，并且涉及干扰素的临床试验已经启动，如已批准的抗HCV药物组合聚乙二醇化干扰素-利巴韦林进行临床试验（ChiCTR2000029387）。
2、已被批准用于治疗其他人类疾病的小分子试剂可能会调节SARS-CoV-2的病毒-宿主相互作用。作为一种已经批准的免疫调节剂，氯喹显示出对SARS-CoV-2的抑制作用（在Vero E6细胞中的EC50=1.13 μM），并且正在一项开放标签临床试验（ChiCTR2000029609）中进行评估。氯喹阻断病毒感染的机制是增加病毒/细胞融合所需的体内pH，干扰SARS-CoV-2的细胞受体的糖基化。
3、已被批准用于腹泻治疗的硝唑尼特（Nitazoxanide）也可以抑制SARS-CoV-2（Vero E6细胞中的EC50=2.12 μM）。这类小分子试剂的抗病毒疗效都需要在临床研究中进行评估。
其他潜在的有效药物可能还有：核苷类似物（如Fabiravir抑制病毒核苷酸生物合成），神经氨酸酶抑制剂（如Zanamivir和Peramivir），融合肽（如EK1），Abidol，RNA合成抑制剂（如TDF、3TC），抗炎药（如激素和其他化合物），部分中药制剂等，均有待进一步研究。
SARS-CoV-2基因组编码非结构蛋白（比如3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、木瓜蛋白酶样蛋白酶、解旋酶、RNA依赖性RNA聚合酶）、结构蛋白（比如刺突糖蛋白）和辅助蛋白。这四种非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶，而刺突糖蛋白（S）对于病毒进入细胞过程中的病毒-细胞受体相互作用是必不可少的。因此，这五种蛋白被认为是开发针对抗病毒试剂的诱人靶标。
目前已有三项研究（Peng Zhou等、Michael等、Markus Hoffmann等）在细胞水平上证明了SARS-CoV-2病毒与SARS-CoV病毒一样，通过宿主细胞受体ACE2进入宿主细胞。而在蛋白酶切割Spike蛋白阶段，可能与SARS-CoV一致，利用了宿主蛋白酶Cathepsin B/L或TMPRSS2来切割Spike蛋白介导进入宿主细胞的过程。提示着ACE2和Cathepsin B/L或TMPRSS2作为抗SARS-CoV-2病毒药物靶点的潜在价值。另外，GSK3在复制过程中对核蛋白磷酸化并协助病毒复制，hnRNPA1也在病毒RNA的合成过程中发挥作用；NL-GE对翻译好的病毒刺突蛋白和膜蛋白进行糖基化修饰；ER分子伴侣负责刺突蛋白的正确折叠。上述过程中的宿主蛋白也可能是SARS-CoV-2药物研究的靶点。
与人ACE2分子（品红色带）相互作用的
SARS-CoV-2 S-蛋白的结构模型
